『应用篇』AAV在肺部应用中的靶向策略

1、“SERPINB10 contributes to asthma by inhibiting the apoptosis of allergenic Th2 cells”
原文链接：https://respiratoryresearch.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12931-021-01757-1
哮喘（Asthma）是由多种细胞（如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等）和细胞组分参与的慢性炎症性疾病，常伴随有气道炎症、气道高反应性、大量粘液分泌和气道重塑的特征。研究表明，辅助型T细胞2（Th2）及其分泌的细胞因子与哮喘发病机制密切相关；丝氨酸蛋白酶抑制剂家族成员SERPINB10与哮喘的过敏性炎症有关，但其在过敏性哮喘Th2应答中的作用尚不清楚。
在本研究中，作者通过抑制小鼠SERPINB10表达（利用AAV6载体进行气管内注射），发现屋尘螨(HDM)诱导的气道炎症和Th2反应有所缓解，HDM诱导的Th2细胞因子分泌和HDM特异性IgE水平显著降低，且诱导了Th2的凋亡增加。本文揭示了SERPINB10通过抑制Th2细胞的凋亡促进哮喘的炎症发生，阐明了SERPINB10在过敏性哮喘Th2反应中的重要作用。

如图1所示，研究人员通过HDM诱导构建了哮喘小鼠模型，借助AAV6下调SERPINB10的表达，结果发现小鼠肺组织中SERPINB10的转录水平和蛋白表达水平均显著降低，干扰率约为74.2%。AAV6-SERPINB10 shRNA对于HMD诱导的SERPINB10高表达同样可以起到很好的干扰效果，并表现为持久有效地抑制。

图1. AAV6-Serpinb10shRNA干扰效率检测

2、“circHIPK3 regulates lung fibroblast-tomyofibroblast transition by functioning as a competing endogenous RNA”
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41419-019-1430-7
特发性肺纤维化（IPF）是一种慢性、进行性、纤维化性间质性肺疾病，发病机制尚不完全清楚，迫切需要新的靶向药物来阻止其纤维化过程。肺内形成由肌成纤维细胞组成的纤维化灶和细胞外基质(ECM)蛋白的异常表达是IPF的显著病理特征，而肌成纤维细胞主要来源于成纤维细胞转化（FMT），因此，了解IPF中FMT过程的调控机制或许将会为IPF治疗提供新的靶点。circHIPK3已被鉴定在肺中高表达，且在人成纤维细胞中富集。然而，circHIPK3是否参与介导成纤维细胞的生物学功能尚不清楚。
研究人员利用博莱霉素(BLM)制备IPF小鼠模型，探究了circHIPK3在肺纤维化中的作用，发现circHIPK3在肺纤维化小鼠模型，FMT衍生的肌成纤维细胞中表达上调；沉默circHIPK3（通过AAV6载体进行气管内注射）可以在体内外抑制成纤维细胞增殖并改善FMT。从机制上来讲，circHIPK3作为内源性miR-338-3p的海绵调控FMT：circHIPK3通过抑制miR-338-3p活性导致FMT调控因子SOX4和COL1A1表达增加。总的来说，circHIPK3的干预可能为肺纤维化的治疗提供新的见解。