Cell Death & Disease（IF 9.0）｜深圳大学医学部付利/熊继先研究团队揭示胃癌干细胞化疗耐药机制！
2023年8月，深圳大学医学部付利/熊继先研究团队在Cell Death & Disease (IF 9.0)发表题为“Targeting LGSN restores sensitivity to chemotherapy in gastric cancer stem cells by triggering pyroptosis”的文章。研究发现 LGSN与GC患者的恶性进展和不良预后高度相关，靶向LGSN通过引发胃癌干细胞焦亡恢复对化疗的敏感性，研究结果为胃癌治疗提供了一种新的有效策略。
研究背景
胃癌（GC）是世界范围内发病率和死亡率较高的恶性肿瘤。由于肿瘤的异质性，胃癌对当前的治疗方法具有耐药性。肿瘤干细胞（CSCs）具有无限的自我更新潜能，并促进胃癌的异质性，但胃癌干细胞（GCSCs）的干细胞维持机制在很大程度上仍然未知。LGSN是是谷氨酰胺合成酶I超家族的成员，是一种肿瘤相关抗原，最近的研究表明，LGSN在临床患者GCSCs中高表达，然而，目前尚不清楚LGSN如何促进胃癌的发生、化疗耐药和相关的细胞死亡防御。
研究结果
1、LGSN与胃癌患者的干性和不良预后显著相关
研究结果显示LGSN与胃癌患者的干性和不良预后显著相关，LGSN的过表达可促进正常胃上皮细胞获得异常的CSC样表型，同时细胞增殖和迁移能力增加。Co-IP、pull-down实验及STRING数据库预测发现vimentin可能是参与细胞干性维持的LGSN结合候选物，数据集GSE29272进一步显示在胃肿瘤组织中，VIM 的表达与LGSN的表达一致且显著上调，预示vimentin可能是LGSN在癌变过程中的下游分子。在VIM 缺失的细胞中，过表达LGSN可促进细胞增殖并促进细胞迁移，使用vimentin降解诱导剂WFA处理后，diffGCSC1的迁移能力显著降低，而过表达LGSN则部分逆转了WFA处理的抑制作用。此外，VIM下调会削弱LGSN过表达对EMT的促进作用。上述结果表明LGSN促进了vimentin介导的EMT和干性维持。
图1. LGSN与vimentin相互作用，促进GCSCs的致瘤性和EMT
2、LGSN表达通过介导NLRP3/ACS/caspase1调控GCSCs的焦亡
下调LGSN影响了GCSC的自我更新和致瘤性，显著增加了GCSC的凋亡，作者发现濒死GCSC经历了以焦亡为特征的形态学变化，在分子水平上，LGSN敲低促进了NACHT、LRR、NLRP3和ASC蛋白的表达，并伴随caspase1前体积累、caspase1-P20激活和GSDMD-N的增加，以及IL-1β、HMGB1和LDH的细胞膜释放。不仅如此，LGSN下调还会损害肿瘤发生、细胞增殖和迁移，vimentin重构或异位表达可逆转LGSN敲低造成的上述影响。此外，WFA处理的GCSCs也表现出焦亡形态，并且vimentin缺失诱导NLRP3表达，表明vimentin对于LGSN干扰诱导的焦亡至关重要。用NLRP3炎性体激活剂LPS处理LGSN过表达的diffGCSCs, LPS刺激上调了diffGCSC中NLRP3和ASC的表达，而LGSN过表达减弱了LPS诱导的焦亡信号，促进了GCSCs的恶性增殖。上述数据表明在GCSCs中LGSN通过上调vimentin发挥焦亡抑制作用。
图2. LGSN表达通过介导NLRP3/ACS/caspase1调控GCSCs的焦亡
3、AAV-shLGSN通过诱导体内焦亡改善化疗
最后，作者通过建立异种移植荷瘤小鼠治疗模型，以评估GCSC在LGSN敲低后对药物干预的敏感性和体内肿瘤生长情况。裸鼠接种对照或LGSN敲低的GCSC来源的异种移植肿瘤，给予生理盐水或5-FU、L-OHP联合治疗15天，作者发现抑制LGSN表达和化疗药物联合治疗可显著抑制肿瘤生长。通过尾静脉注射GFP标记的AAV-shLGSN和AAV-shNTC，作者对移植GCSC的裸鼠进行了全身治疗。研究发现，与AAV-shNTC治疗相比，AAV-shLGSN治疗可以有效抑制GCSC异种移植小鼠的致瘤性，综上所述，这些结果表明，传统化疗药物联合LGSN清除可能是一种更安全、更有效的GC治疗方法。
图3. 在体内模型中，GCSC中LGSN的敲低显著增强了化疗敏感性
结论
本项研究表明LGSN可以作为GCSC特异性干性和细胞死亡的开关，LGSN可能通过导致外部应激或细胞质稳态扰动抵抗细胞焦亡启动和激活。干扰LGSN表达有助于诱导细胞焦亡，从而提高GC细胞对常规化疗药物的敏感性。研究结果强调了LGSN在肿瘤发展中的重要性以及影响GCSCs的确切焦亡机制，为制定有效的胃癌治疗策略提供了一定见解。
当前位置：首页 > 新闻中心 > 新闻资讯
