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合作客户：广州市第一人民医院陈海生、中国医学科学院阜外医院宋江平研究团队
研究背景
胸主动脉夹层(TAD)是一种由主动脉内膜撕裂引起的致死性心血管疾病，进展快、死亡率高、预后差。研究表明，主动脉撕裂区域(tear area,TA)到远端区域(remote area,RA)的组织学特征有显著差异，并且炎症相关标志物的空间分布有从完整区到边缘区及撕裂区逐渐增加的趋势，但撕裂区域的潜在分子变化目前仍不清楚。
1、Tomo-seq发现了TAD形成过程中潜在的新参与者
作者利用具有空间分辨率的全基因组转录谱分析技术，获得了从撕裂区域（tear area，TA）到远端区域（remote area，RA）的基因表达特征，发现从TA到RA有四种不同的基因表达模式，分别是炎症、胶原分解、细胞外基质重塑和细胞应激。免疫染色显示集群I中排名靠前的基因NINJ1和TPPP3在TAD组织中共表达，二者在TA中的表达强度明显高于RA，进一步通过qPCR和WB对NINJ1的表达进行了表征，结果表明NINJ1在TA中的转录及蛋白水平均有高表达。多标记免疫荧光显示，在新生内膜和外周无组织内层中，NINJ1与细胞死亡标记物以及促炎标记物共定位，提示NINJ1可能是TAD形成的新参与者。进一步分析发现NINJ1主要在TAD主动脉的巨噬细胞、T细胞和CD31+ α-SMA+双阳性细胞中表达，表明NINJ1与TAD的炎症、内膜和介质重塑有关。
2、敲低NINJ1可减弱TAD的形成
为进一步说明NINJ1和TAD之间的关系，作者将AAV9-shNinj1或AAV9-NC注入3周龄雄性C57BL/6J小鼠眶后静脉，并在AAV9注射后第7天，构建了BAPN诱导的TAD小鼠模型。检测结果表明，Ninj1-shRNA可显著降低胸主动脉平均直径、TAA/TAD发生率及死亡率；染色结果显示，Ninj1-shRNA显著降低TAD模型主动脉壁的纤维化水平、弹性纤维断裂和变性。不仅如此，Ninj1-shRNA还明显减轻了T细胞和巨噬细胞在主动脉内的浸润，减少T细胞和CD31+α-SMA+数量。以上结果提示，敲低NINJ1可能在TAD中炎症浸润、细胞死亡和EndMT相关的血管重构中发挥重要抑制作用。
3、NINJ1中和抗体抑制TAD的形成
最后，作者探讨了NINJ1中和抗体对TAD的潜在治疗作用，将NINJ1中和抗体注入小鼠眶后静脉，随后构建BAPN诱导的TAA/TAD小鼠模型，与注射AAV9-shNinj1类似，NINJ1中和抗体给药后，胸主动脉平均直径、TAA/TAD发生率及死亡率得到显著降低，并且TAD模型纤维化水平、主动脉壁弹性纤维断裂及变性也明显减轻，同时主动脉内T细胞和巨噬细胞浸润以及T细胞、CD31+α-SMA+细胞数量减少。这些发现表明，NINJ1中和抗体对TAD有治疗作用。
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