Molecular Therapy｜北大王应/北大第一医院杨莉教授团队联合揭示急性肾损伤潜在治疗新靶点！
急性肾损伤（AKI）是一种以突发性肾功能不全为特征的临床并发症，目前缺乏有效的药物治疗。PSMP是一种损伤诱导的趋化细胞因子，作为CCR2的配体，在AKI中具有未知作用。2024年5月23日，北京大学基础医学院王应与北京大学第一医院杨莉教授团队联合在Molecular Therapy（IF12.1）发文“The novel potential therapeutic target PSMP/MSMP promotes acute kidney injury via CCR2”，文章揭示PSMP可能是AKI的潜在治疗靶点，PSMP中和抗体是一种AKI的潜在治疗药物。
AAV9介导PSMP在Psmp-/-、Psmp-/- Ccr2-/-小鼠肾脏中的过表达
研究结果
1、AAV9-hPSMP可恢复肾PSMP表达并以CCR2依赖的方式促进AKI
检测发现PSMP在AKI患者和小鼠模型中表达上调，敲除PSMP可改善bIRI诱导的AKI。由于PSMP在人和小鼠之间具有91.4%的氨基酸序列同源性，研究团队利用AAV9研究了hPSMP蛋白是否影响小鼠的AKI。正如预期的那样，与接受对照AAV9-null的小鼠相比，接受AAV9-hPSMP的Psmp-/-小鼠肾脏中hPSMP的表达增加，注射AAV9病毒4周后，建立bIRI诱导的AKI小鼠模型。结果表明，hPSMP过表达促进了小鼠肾功能障碍、肾小管损伤和炎症，表明hPSMP可加重AKI；此外，hPSMP的过表达也显著增强了肾脏Ccr2的mRNA水平。进一步评估发现hPSMP在Psmp-/-Ccr2-/-小鼠中的过表达不能逆转AKI的减弱。先前的研究表明，AKI伴随着CCL2（一种经典的CCR2配体）水平的升高，检测数据表明PSMP缺乏降低了体内CCL2的mRNA表达，同时体外在用PSMP刺激BMDMs后，CCL2的mRNA和蛋白表达水平均显著上调。进一步研究发现 PSMP通过CCR2调节CCL2的表达，并且以不依赖于CCL2的方式促进bIRI诱导的的AKI。
AAV9载体介导的hPSMP过表达对bIRI诱导AKI的影响
2、PSMP中和抗体可缓解AKI
接下来，研究人员探讨了分泌型PSMP是否在AKI的发病机制中发挥关键作用。PSMP中和抗体3D5可以在体外和体内识别并特异性地中和PSMP，在bIRI诱导AKI之前通过尾静脉注射给予3D5，结果表明3D5治疗降低了AKI小鼠的死亡率，改善了小鼠肾功能，减轻了炎症反应；此外，3D5给药降低了Ccr2的mRNA表达水平，并且对甘油诱导的AKI同样具有保护作用。以上结果说明阻断PSMP可显著改善由不同病因诱导的AKI，表明分泌的PSMP在AKI中起着至关重要的作用，3D5可能是一种很有前途的治疗AKI的方法。进一步分析发现Ly6Chi或F4/80lo浸润的巨噬细胞是AKI中的促炎巨噬细胞，PSMP主要通过促进促炎巨噬细胞的浸润，加重不同原因诱导的AKI。
PSMP中和抗体可减轻bIRI小鼠模型的肾损伤
结论
本研究证明了PSMP在AKI中的重要作用，PSMP在AKI患者中广泛且高度表达，PSMP的上调以CCR2依赖的方式促进AKI，并且该作用可能独立于CCL2。PSMP缺乏减少了促炎巨噬细胞浸润并抑制M1极化以减轻AKI，使用PSMP抗体可减轻体内肾损伤。研究结果揭示PSMP可能是一种可药用靶点，其抗体可能是一种有前途的AKI治疗药物。
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