NAT COMMUN｜浙大徐骁/浙江省人民医院鲁迪团队揭示FGF21在早期肝移植损伤中的调控机制
肝移植（LT）是终末期肝病患者的治疗干预手段，然而早期移植物功能障碍（EAD）是肝移植术后危及生命且发展迅速的并发症，关于早期移植物损伤的潜在机制目前了解欠缺。成纤维细胞生长因子21（FGF21）对调节肝脏稳态至关重要，但FGF21对肝移植损伤的影响尚不确定。近日，浙江大学转化医学研究院徐骁、浙江省人民医院鲁迪研究团队在Nature Communications (IF14.7)发表题为“FGF21 modulates immunometabolic homeostasis via the ALOX15/15-HETE axis in early liver graft injury”的文章，研究阐明了肝移植和血清中FGF21的高水平与LT受者移植物功能和存活率的改善有关，揭示了FGF21的调控机制，并为其在LT后早期肝移植损伤中的潜在临床应用提供了见解。
研究结果
1、FGF21缺乏通过ALOX15/15-HETE轴加重I/R诱导的炎症
研究显示，FGF21表达与肝移植后临床预后密切相关，并且FGF21缺乏显著加重了I/R诱导的血清ALT和AST的升高以及肝损伤和肝细胞坏死。为阐明由FGF21缺乏驱动的肝脏I/R损伤的潜在机制，研究团队对来自Fgf21 KO和野生型小鼠的I/R处理的肝脏样本进行了RNA测序和脂质组学分析，发现参与AA通路的15-HETE是I/R治疗后FGF21 KO肝脏中表达上调最多的代谢物之一。WGCNA显示了与Alox15或15-HETE密切相关的基因/代谢物模块，多种炎症信号通路在模块中富集，且正相关程度最高，提示ALOX15/15-HETE在调节I/R诱导的肝脏炎症中的潜在作用。进一步使用ALOX15抑制剂PD146176处理证实Fgf21 KO小鼠的I/R损伤是由ALOX15升高引起。此外，研究人员还通过转染AAV8-TBG-Alox15 shRNA建立了肝脏特异性Alox15敲低小鼠模型，肝脏中的Alox15-KD产生了对I/R损伤的抵抗，表现为肝功能改善以及组织病理学肝损伤的减轻。综上所述，FGF21/ALOX15/15-HETE轴在肝I/R损伤中具有重要调节作用。
ALOX15/15-HETE在肝I/R损伤中的调节作用
2、rmFGF21激活FGFR4-ERK1/2通路以改善I/R诱导的病理
研究人员使用WT和Fgf21-KO小鼠建立了原位肝移植小鼠模型，并对移植肝移植物的炎症因子和CyTOF进行了多重分析，结果表明Fgf21 KO肝移植后诱导了过度的先天免疫反应，从而加剧了肝损伤。随后，在小鼠I/R治疗前给予rmFGF21，研究其对肝损伤的疗效。与对照小鼠相比，rmFGF21组在再灌注6 h后血清ALT和AST水平显著降低，FGF21水平最高，rmFGF21处理小鼠表现出对I/R损伤的抵抗。进一步分析发现rmFGF21处理增加了ERK1/2的磷酸化，rmFGF21在激活ERK1/2通路的同时也降低了ALOX15的水平，用ERK1/2特异性抑制剂SCH772984治疗后，这种作用减弱。此外，rmFGF21诱导的FGFR4磷酸化和ALOX15的抑制作用通过FGFR4特异性抑制剂FGF401处理而被消除。这些数据表明，肝脏FGFR4介导rmFGF21的保护作用。
rmFGF21治疗可缓解I/R诱导的肝细胞损伤
3、FGF21对脂肪肝I/R损伤的保护作用
采用HFD喂养8周的小鼠建立了脂肪变性肝I/R损伤模型，FGF21缺乏可显著提高I/R治疗后血清ALT和AST；此外在I/R损伤后，HFD喂养的Fgf21 KO小鼠肝脏中15-HETE水平明显升高，肝坏死、ROS生成和凋亡细胞也大幅增加，表明FGF21在I/R治疗后脂肪变性肝脏免疫代谢中发挥调节作用。为验证ALOX15在脂肪变性肝脏I/R损伤中的重要作用，研究人员在HFD小鼠I/R治疗前转染AAV8-TBG-Alox15 shRNA或腹腔注射PD146176，在两组模型中均观察到脂肪变性肝脏中15-HETE含量降低，并对I/R损伤表现出更高的抵抗力，从而改善了肝功能，减轻了组织病理学肝损伤。进一步研究表明转基因过表达肝脏Fgf21或给药rmFGF21可减轻脂肪变性肝I/R后的肝损伤、细胞凋亡和炎症，此外还实现了脂肪变性的明显逆转。
脂肪肝I/R损伤中的ALOX15-15-HETE轴
研究结论
本研究表明，FGF21是肝移植后急性移植物损伤的有效生物标志物，尤其是脂肪变性移植物。在肝I/R损伤中，FGF21缺乏通过ALOX15/15-HETE轴破坏免疫代谢稳态，从而加重LT后移植物损伤。外源性补充FGF21可能是减轻肝移植损伤和预防EAD的有效策略，特别是使用脂肪变性肝移植物的移植。
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