深圳大学医学部应颖/孔祥臣/严丹研究团队揭示调控糖尿病β细胞凋亡的新机制
胰腺β细胞凋亡在2型糖尿病的发生发展中起着至关重要的作用。细胞色素c氧化酶亚基6A2（COX6A2）和Farnesoid X受体（FXR）在胰腺β细胞中已被发现，但它们是否参与β细胞凋亡尚不清楚。深圳大学医学部应颖/孔祥臣/严丹研究团队在Cell Death & Disease (IF 8.1)发表文章“FXR-regulated COX6A2 triggers mitochondrial apoptosis of pancreatic β-cell in type 2 diabetes”。研究结果强调了FXR/p300通路控制的COX6A2在β细胞凋亡中的重要作用，揭示了以前未被发现的糖尿病β细胞凋亡的机制。
给药AAV9-Cox6a2-KO导致胰岛COX6A2蛋白表达显著降低
研究结果
1.COX6A2促进糖尿病β-细胞凋亡
研究数据显示GK大鼠、db/db小鼠和高脂饮食（HFD）诱导的糖尿病小鼠胰岛中COX6A2蛋白表达显著升高；过表达COX6A2引发了cleaved-caspase3表达和凋亡细胞数量的增加，而敲低COX6A2则导致脂肪毒性应激时cleaved-caspase3和凋亡细胞数量的显著减少。为进一步研究COX6A2在体内糖尿病β细胞凋亡中的作用，研究团队将AAV9-Cox6a2-KO病毒载体经胆总管注入GK大鼠胰腺，实现Cox6a2基因的组织特异性敲低。与对照组相比，注射AAV9-Cox6a2-KO的GK大鼠胰岛中cleaved-caspase3蛋白的表达显著降低；同时血浆胰岛素水平升高，葡萄糖耐量改善，血糖水平也明显降低。这些结果表明，COX6A2促进了T2DM中β-细胞的凋亡。
COX6A2促进糖尿病β-细胞凋亡
2.COX6A2通过调控VDAC1触发线粒体依赖性β-细胞凋亡
鉴于COX6A2是线粒体复合体IV的一个亚基，研究团队假设COX6A2可能通过线粒体依赖途径诱导β细胞凋亡。与对照组相比，过表达COX6A2的细胞线粒体跨膜电位降低，并促进细胞色素c从线粒体向细胞质的释放；此外，脂毒作用下COX6A2过表达细胞Bax蛋白水平显著升高，而COX6A2敲低细胞Bax蛋白水平显著降低。与体外实验结果一致，注射AAV9-Cox6a2-KO病毒的GK大鼠和Cox6a2-/--HFD小鼠的胰岛中Bax的含量明显低于对照组。进一步研究显示COX6A2不仅促进Bax蛋白水平的增加，而且促进其线粒体易位；具体机制方面，COX6A2通过与线粒体蛋白VDAC1相互作用，促进Bax从细胞质转运到线粒体，最终导致β细胞凋亡。
升高的COX6A2通过调控VDAC1诱导β-细胞凋亡
3.FXR通过抑制糖尿病条件下Cox6a2的表达来保护β细胞免于凋亡
通过对JASPAR生物信息学数据库的分析，在Cox6a2基因的启动子区域发现了潜在的FXR结合位点，此外FXR负调控β细胞中Cox6a2的表达；一系列分析表明FXR通过限制p300募集并随后降低Cox6a2启动子处的H3K27乙酰化来抑制β细胞中Cox6a2的转录。为了探讨FXR对2型糖尿病β细胞凋亡的影响，研究团队首先评估了其表达水平，发现与Wistar大鼠、C57小鼠和正常饮食小鼠相比，GK大鼠、db/db小鼠和高脂饮食诱导的糖尿病小鼠的胰岛中均显著降低。此外，喂食HFD的FXR-/-小鼠的胰岛cleaved-caspase3蛋白水平增加，同时胰岛素阳性细胞面积减少、血浆胰岛素水平降低，葡萄糖耐量下降；进一步研究发现FXR通过抑制糖尿病条件下Cox6a2的表达来保护β细胞免于凋亡。
FXR抑制糖尿病β-细胞凋亡
研究结论
本研究表明COX6A2水平的增加可能通过调节VDAC1介导的线粒体细胞色素c的释放来增强β细胞凋亡。COX6A2表达的增加可能是由于糖尿病中FXR表达的减少；糖尿病可能通过调节FXR/p300/COX6A2通路来驱动β细胞凋亡。这些见解揭示了β细胞凋亡的新调控机制，并强调COX6A2可能是2型糖尿病的治疗靶点。
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