AGING CELL：衰老巨噬细胞通过增加抗血管生成VEGF-A165B的表达促进与年龄相关的血管再生障碍
外周动脉疾病（PAD）是在老年群体中常见的血管疾病，治疗性血管再生（血管生成和动脉生成）是潜在疗法，但临床进展不理想，可能与未考虑衰老对血管再生的影响有关。巨噬细胞在血管再生中起关键作用，衰老微环境使招募的单核/巨噬细胞更易衰老，但其在老年个体缺血肌肉中的特征及机制尚不明确。VEGF-A的剪接异构体VEGF-A165B具有抗血管生成作用，但其在衰老过程中的变化未被充分研究。2025年4月17日，湖南省妇幼保健院黄群教授研究团队在AGING CELL（IF 8）期刊发文“Senescent Macrophages Promote Age-Related Revascularization Impairment by Increasing Antiangiogenic VEGF-A165B Expression”。研究发现老年小鼠缺血后肢骨骼肌中的巨噬细胞更易衰老且促炎，衰老巨噬细胞通过增加抗血管生成的VEGF-A165B表达和分泌，抑制血管再生并诱导内皮功能障碍，提示靶向衰老巨噬细胞可能是改善年龄相关血管再生损伤的一种有效治疗方法。
研究结果
1、老年小鼠缺血骨骼肌中巨噬细胞向衰老表型发展
研究团队对年轻（2月龄）和老年（24月龄）小鼠缺血后肢骨骼肌巨噬细胞进行RNA测序，发现734个差异表达基因（DEGs），其中30个与细胞衰老相关，KEGG和GO分析表明，DEGs主要富集在细胞因子-细胞因子受体相互作用、细胞黏附分子、细胞衰老、免疫系统过程和炎症反应等通路。免疫荧光结果显示，老年小鼠巨噬细胞增殖能力减弱，DNA损伤严重，与衰老细胞的特征相符。通过基于SPiDER-βGal荧光探针的流式细胞术分析，发现老年小鼠缺血骨骼肌中，总巨噬细胞以及CD86⁺或CD206⁺巨噬细胞的SA-β-gal 活性（SPiDER-βGal 信号）高表达，且老年组SPiDER-β-Gal⁺巨噬细胞总数和CD86⁺SPiDER-β-Gal⁺巨噬细胞数量更多。此外，对老年小鼠缺血骨骼肌中的非衰老（non-SMPs）和衰老巨噬细胞（SMPs）进行分选和分析，结果显示SMPs中衰老相关蛋白P16、P21表达增加，LMNB1表达减少，同时MHCII和LYVE1蛋白水平升高，这些数据表明年龄促进缺血性骨骼肌中的巨噬细胞向衰老表型发展。
骨骼肌巨噬细胞的增龄性改变
2.衰老巨噬细胞诱导的内皮细胞功能障碍依赖于VEGF-A165B
通过巨噬细胞移植实验，证实衰老巨噬细胞对年轻小鼠血管再生具有抑制作用，并与EC功能障碍密切相关。数据显示，衰老巨噬细胞中，抗血管生成的VEGF-A165B mRNA和蛋白水平显著升高，而促血管生成的VEGF-A165A无明显变化。使用siRNA敲低衰老BMDMs的VEGF-A165B，或用VEGF-A165B抗体中和S-CM中的该因子，均可恢复ECs的主动脉环发芽、迁移、管形成能力及NO生成，表明衰老的巨噬细胞部分地通过增加VEGF-A165 B的表达和分泌来影响EC的功能。通过AAV9介导的Vegf-a165b基因敲低，在老年小鼠骨髓巨噬细胞中特异性抑制 VEGF-A165B表达，随后将分离的衰老巨噬细胞移植到年轻小鼠后肢缺血模型中，与移植未敲低VEGF-A165B的衰老巨噬细胞相比，敲低组（AAV-shVegf-a165b SMPs）的年轻小鼠后肢血流灌注显著恢复，接近非衰老巨噬细胞移植组水平。此外，敲低组血管结构得到修复，内皮细胞功能有所改善。表明VEGF-A165 B介导衰老巨噬细胞在年龄诱导的肌肉血管重建损伤和EC功能障碍中的作用。进一步分析证明老年PAD患者血浆VEGF-A165 B水平升高并与PAD严重程度呈正相关。
VEGF-A165B基因敲减对衰老巨噬细胞在缺血诱导的血管重建损伤中的作用
研究结论
本研究首次揭示了衰老的巨噬细胞在年龄相关的血管重建损伤中的重要作用，其潜在机制涉及衰老的巨噬细胞高表达抗血管生成亚型VEGF-A165B，导致内皮功能障碍，表明靶向衰老巨噬细胞可能是PAD临床治疗的一个有前途的方向。
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