《Theranostics》‖ 华中科技大学张春教授团队发现急性肾损伤治疗新机制！

近日华中科技大学张春教授课题组在《Theranostics》（IF=8.579）上发表了题为“Relieving lipid accumulation through UCP1 suppresses the progression of acute kidney injury by promoting the AMPK/ULK1/autophagy pathway”的文章，首次系统分析了AKI（急性肾损伤）中脂质组成的变化，发现脂质积累程度与UCP1的表达水平呈高度负相关，通过上调UCP1可以促进AMPK/ULK1/自噬通路，减轻AKI的脂质堆积，进而显著抑制AKI发展。该研究为AKI的治疗提供了新的思路和靶点，为开发新药和联合治疗提供了可能。

研究背景

急性肾损伤(Acute kidney injury，AKI)是一种因肾结构或功能损伤而导致短时间内肾功能急剧下降的临床综合征，其临床特点是发病急、进展快和预后差，因其高发生率、高病死率和高致残率被认为是影响全球健康的新问题。目前，针对AKI的治疗主要是对症支持治疗和肾脏移植手术，然而它们的疗效都非常有限。因此，阐明AKI的新机制，开发早期诊断和治疗的新方法，成为当前研究的热点和难点。

研究表明，在AKI发生时，通常会伴有明显的脂质代谢异常，棕色脂肪组织的重要标志物解偶联蛋白1（UCP1）已被证实参与了多种代谢疾病，并能有效消除肾透明细胞癌中的脂质堆积，但其在肾脏非肿瘤性疾病中的研究目前还很少。此外，与脂质代谢呈现高度相关的自噬被报道在AKI中也发挥着关键作用，通过抑制细胞凋亡，延缓AKI的发展。然而，AKI中脂质的具体变化及其作用和调节机制目前尚不清楚。

研究思路

首先，研究者对小鼠AKI模型进行了定量代谢组学分析，发现AKI中伴有明显的脂质积累，且与肾损伤的严重程度呈正相关；随后通过western blot、免疫组化和染色等方法发现，UCP1在AKI中的表达显著下调，并与肾损伤严重程度及AKI中的脂质积累程度呈高度负相关；然后通过构建UCP1过表达细胞和动物模型，体内外实验证实了上调UCP1减少AKI中脂质的积累后，可显著降低炎症发生和细胞凋亡，从而抑制疾病的发展。最后，通过体内外实验及UCP1过表达模型验证了上调UCP1减少了脂质积累，AMPK/ULK1自噬通路被显著激活，肾损伤指标降低，从而抑制了AKI的发病程度。

AKI中脂质代谢的作用和机制

病毒产品及使用方法

部分实验结果分享

在AKI模型建立（利用顺铂cisplatin诱导急性肾损伤，建立AKI的小鼠模型）前7天将Ad-UCP1和Ad-NC分别注射入小鼠肾脏（图1所示）。注射前麻醉小鼠，手术暴露双侧肾脏，然后从小鼠的每个肾脏中选取3-5个点，将 Ad-UCP1和Ad-NC病毒分别注射至小鼠肾皮质，两肾总注射病毒量为200 μL。

图1. UCP1过表达的AKI小鼠模型建立

通过构建UCP1过表达的AKI小鼠模型，研究者证实了UCP1可以负调控AKI中的脂质积累，且随着UCP1表达的增加，AKI模型中的脂质含量明显降低，并且，使用UCP1激动剂CL316243在AKI动物模型中诱导UCP1的过表达也观察到了同样的结果。这些结果表明，随着UCP1表达的增加，AKI模型中的脂质含量减少。并且，通过检测肾损伤标志物脂质运载蛋白NGAL2、肌酐SCr和尿素氮BUN的表达量，研究者发现UCP1的过表达也显著改善了由顺铂（cisplatin）刺激引发的肾形态和肾小管的损伤程度，肾损伤程度大大降低（图2）。

图2. 上调UCP1可以缓解AKI中的脂质积累，显著抑制AKI发展

随着UCP1表达上调，多种炎症因子（CD68、IL-1β、IL-6、TNF-α）和凋亡基因（Bax和C-caspase 3）的表达出现显著降低，抗凋亡基因BCL2的表达显著增加，这些结果表明上调UCP1可以抑制体内炎症和细胞的凋亡。此外，上调UCP1后AMPK/ULK1/自噬通路被显著激活，说明UCP1过表达后通过促进AMPK/ULK1/自噬途径清除AKI中积累的脂质，从而抑制疾病发展（图3）。

图3. 上调UCP1可以抑制体内炎症和细胞凋亡，并激活AMPK/ULK1/自噬途径以清除AKI中积累的脂质