紫杉醇治癌却“伤神经”？南京中医药大学沈旭教授团队找到炎症“刹车”蛋白PPM1A，老药奥替溴铵有望化解难题

文章标题：Otilonium bromide ameliorates paclitaxel-induced peripheral neuropathy by targeting phosphatase PPM1A

发表期刊：Journal of Neuroinflammation（IF 11.5）

合作客户：南京中医药大学 沈旭、李文珺、鲁大运团队

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研究背景

紫杉醇（PTX）是临床常用抗肿瘤药物，广泛用于乳腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌等实体瘤治疗，但其诱发的周围神经病变（PIPN）是严重不良反应，目前尚无有效治疗手段。本研究证实，蛋白磷酸酶PPM1A活性受抑是PIPN发生发展的核心病理机制；临床抗痉挛药物奥替溴铵（Otilonium bromide, OB）可通过激活PPM1A，全面改善PIPN模型小鼠的神经损伤、神经炎症与痛觉异常。

研究结果

1、OB作为PPM1A激活剂通过靶向PPM1A减轻PIPN小鼠周围神经病变

首先，作者研究发现PIPN小鼠背根神经节组织中PPM1A酶活性受到抑制。进一步探究PPM1A激活剂奥替溴铵（OB）的药效，结果显示OB治疗可减轻PIPN小鼠的痛觉过敏、提高表皮神经纤维密度、修复坐骨神经髓鞘损伤、提升微血管血流速度，同时保护背根神经节神经元，促进轴突生长并抑制神经元凋亡。为验证OB是否以PPM1A为作用靶点，研究通过鞘内注射AAV9-Ppm1a-shRNA，在小鼠外周神经系统特异性敲低Ppm1a；结果显示PPM1A敲低后，OB的上述所有保护效应完全消失，证明OB的治疗作用依赖于PPM1A。进一步研究发现OB无中枢神经毒性，不影响自发性疼痛。

图1 OB作为PPM1A激活剂可减轻PIPN小鼠的周围神经病变

2、OB影响PIPN的机制研究

鉴于巨噬细胞炎症激活与PIPN发病机制的相关性，作者研究了OB是否调节PIPN小鼠DRG组织中的巨噬细胞极化和神经炎症，结果表明OB靶向PPM1A抑制M1巨噬细胞极化和NLRP3炎性小体激活。核因子-κB需要其抑制亚基I-κBα被I-κB激酶（IKK）复合体磷酸化，而IKKβ是导致这一事件的关键激酶，进一步研究发现OB通过靶向PPM1A来抑制NF-κB信号，从而抑制巨噬细胞的神经炎症。由于OB能够减轻DRG中巨噬细胞介导的炎症和神经元损伤，探究了其对巨噬细胞和神经元之间双向相互作用的调节作用，发现OB通过抑制巨噬细胞激活和PPM1A释放HMGB1来调节神经元-巨噬细胞串扰，从而减轻神经炎症，保护DRG神经元免受损伤。此外，OB不影响PTX的抗肿瘤效果。

图2 OB抑制PTX介导的DRG神经元释放HMGB1引起的巨噬细胞M1极化

研究结论

本研究证明了OB作为PPM1A激活剂有效地改善了PIPN小鼠的病理，激活PPM1A在改善紫杉醇类诱导的周围神经病变方面具有潜力，并提示OB可能是一种治疗该副作用的有前景的药物。