破解血管重塑谜题！厦门大学徐秀琴团队《Cardiovasc Res》最新研究：RBM24是驱动平滑肌细胞表型转换的关键介质

研究背景

血管重塑在血管疾病的发病机制中起着至关重要的作用。已有研究表明RBM24在扩张型心肌病发病机制和斑马鱼循环系统发育中的重要性。但RBM24在血管重塑中的具体作用及其潜在机制仍不清楚。近期厦门大学医学院干细胞与再生医学研究所徐秀琴教授团队在Cardiovascular Research (IF 13.3)上发表文章“RBM24 regulates phenotypic switching of smooth muscle cell in vascular remodeling by stabilizing JAK2 mRNA”，发现RBM24在VSMC表型转换和血管重塑中发挥着关键作用。

· 维真助力 - 慢病毒 ·

WB实验表明Lv-shSTAT3成功敲低基因表达

结果展示

1. RBM24驱动血管平滑肌细胞表型转换

作者发现RBM24在受损的小鼠颈动脉和PDGF刺激的VSMC中显著上调。为了研究RBM24在体内血管重塑中的作用，作者构建了SMC特异性Rbm24敲除小鼠（iKO），并评估了其对颈动脉损伤后对血管重塑的敏感性。发现Rbm24缺失显著减少了损伤诱导的新内膜形成，Masson染色进一步表明Rbm24敲除减少了损伤诱导的血管纤维化。iKO小鼠还表现出合成和增殖标记物（OPN、PCNA和CCND1）表达显著降低，以及分化标志物（α-SMA、CNN1和SM22）表达显著上调；相反，RBM24过表达促进血管重塑。此外VSMC中RBM24的沉默抑制了VSMC表型转换，表现为增殖和迁移减少、收缩标记物表达增加以及合成和增殖标记物减少，而RBM24过表达则具有相反的效果。机制研究发现RBM24通过稳定JAK2 mRNA，调节JAK2-STAT3-KLF4信号轴，以驱动VSMC表型转换和血管重塑。

图1 SMC特异性敲除Rbm24可减少体内血管重塑

2. JAK2-STAT3-KLF4信号轴对于RBM24介导的VSMC表型转换至关重要

作者通过药理和遗传抑制方法，进一步验证了JAK2-STAT3-KLF4信号轴在RBM24下游发挥的作用。使用特异性STAT3抑制剂Nifuroxazide处理RBM24过表达的VSMC，发现Nifuroxazide治疗显著减弱PDGF-BB诱导的增殖和迁移，减少合成和增殖标记物OPN、PCNA和CCND1。通过Lv-shSTAT3在RBM24 OE VSMC中敲低STAT3进一步验证了这些发现。Lv-shSTAT3处理同样抑制VSMC增殖和迁移，降低合成和增殖标记物OPN、PCNA和CCND1的表达。这些数据从药理学和遗传学方法中提供了强有力且一致的证据，表明JAK2-STAT3-KLF4 信号轴是血管重塑过程中RBM24驱动的VSMC表型转换的关键下游介质。

图2 STAT3抑制剂阻断RBM24过表达对体外VSMC表型转换的影响

3. JAK2-STAT3-KLF4信号轴的药理学抑制可减弱血管重塑和VSMC表型转换

作者构建了小鼠颈动脉损伤模型，评估了RBM24及其下游通路是否可以作为预防和治疗血管重塑的潜在靶点。使用Nifuroxazide处理模型小鼠，发现Nifuroxazide治疗的小鼠表现出损伤诱导的新内膜形成的显著减少，此外Masson染色显示Nifuroxazide治疗可有效抑制与损伤相关的血管纤维化。考虑到VSMC表型转化在此过程中的关键作用，作者进一步研究了Nifuroxazide对人类原代VSMC表型转换的影响，发现Nifuroxazide治疗显著减少了PDGF-BB诱导的人VSMC增殖和迁移，在原代小鼠VSMC中观察到一致的结果。此外，Nifuroxazide降低了合成和增殖标记物OPN、PCNA和CCND1的表达。这些发现表明抑制RBM24及其下游通路可能为缓解血管重塑提供一种新的治疗策略。

图3 Nifuroxazide减少小鼠血管重塑并抑制VSMC表型转换

实验结论

本研究确定RBM24是JAK2-STAT3-KLF4信号轴的新型调节因子，在VSMC表型转换和血管重塑中发挥着关键作用。RBM24通过稳定JAK2 mRNA并增强其翻译，增强JAK2-STAT3-KLF4信号轴，驱动VSMC表型转换，增加细胞增殖和迁移，同时减少收缩蛋白的表达。这些发现为驱动血管疾病进展的分子机制提供了新的见解，并将RBM24及其下游途径定位为有希望的治疗靶点。