血管为何“脆弱”出血？大连医科大学王秀丽教授团队揭示MYH9基因通过代谢通路影响出血性疾病新机制

文章标题：Untargeted Metabolomics Reveals the Effect of MYH9 on the Metabolism of Vascular Endothelial Cells
发表期刊：iScience（IF 6.1）
合作客户：大连医科大学王秀丽教授团队

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研究背景

研究背景MYH9基因编码的非肌肉肌球蛋白重链IIA（NMMHC IIA） 在细胞分裂、黏附、迁移等过程中发挥关键作用。该基因突变会导致一组常染色体显性遗传病——MYH9相关疾病（MYH9-RD），主要表现为自发性出血，主要归因于血小板减少，却忽略了血管内皮细胞的作用。已有研究表明MYH9在血管内皮细胞(VECs)中起重要作用，是MYH9相关疾病异常出血的重要原因，但MYH9如何通过调控代谢通路影响内皮细胞功能，仍缺乏系统研究。

研究结果分享

1. MYH9影响内皮细胞迁移与管腔形成能力

研究者使用MYH9抑制剂Bleb处理小鼠胸主动脉环和人胚胎干细胞来源的血管类器官，发现抑制MYH9活性可显著抑制血管发生和血管生成，这种作用可能是通过血管内皮细胞介导的。进一步使用MYH9抑制剂(Bleb)和MYH9基因敲低腺病毒（Ad-shRNA-MYH9）处理人脐静脉内皮细胞(HUVECs)，发现抑制MYH9的细胞迁移能力在48小时显著下降，细胞形成管状结构的能力显著受损；但对细胞凋亡和增殖没有影响。研究团队分析了MYH9敲低后HUVECs的代谢产物，筛选出152个显著差异代谢物，并对其进行生物学功能和代谢通路富集分析。差异代谢物富集于686个功能，如SLC介导的跨膜转运、胰高血糖素样肽-1合成/分泌、游离脂肪酸受体信号等，功能间存在复杂的相互调控；代谢通路显著富集于28条代谢通路，核心通路为赖氨酸降解、不饱和脂肪酸生物合成、丙氨酸/天冬氨酸/谷氨酸代谢、甘油磷脂代谢、硫代谢、牛磺酸/亚牛磺酸代谢等。

图1.Bleb和MYH9基因敲低腺病毒抑制人脐静脉内皮细胞迁移和管腔形成

2. MYH9过表达增强血管内皮细胞功能

进一步通过MYH9过表达验证，确认了硫酸盐和甘油磷酸胆碱是两个关键差异代谢物，相关通路（硫代谢与甘油磷脂代谢）在不同模型中均显著富集，为MYH9调控 VECs代谢的核心通路。为验证MYH9过表达对血管内皮细胞功能的影响，研究团队利用腺病毒在人脐静脉内皮细胞过表达MYH9，并检测细胞功能的变化。结果表明，相对于对照组，过表达MYH9的细胞在24小时和48小时迁移率显著升高，迁移细胞数量显著增加，细胞形成管状结构的能力显著增强。以上结果表明MYH9过表达能够促进人脐静脉内皮细胞的迁移和管状形成能力，进一步证实了MYH9在血管内皮细胞生物学功能调控中的重要作用。

图2.MYH9过表达在HUVEC迁移和管腔形成中的功能验证

实验结论

本研究揭示了MYH9通过调控硫代谢与甘油磷脂代谢影响血管内皮细胞功能的分子机制，并为MYH9-RD提供了潜在的诊断生物标志物和治疗靶点。