血管钙化研究新突破！南方医科大学珠江医院颜建云团队发现熊果酸-DECR1通过抑制NF-κB/NLRP3减轻血管钙化

文章标题：DECR1 degradation by ursolic acid alleviates vascular calcification through inhibition of NF-κB/NLRP3 signaling pathway

发表期刊：Free Radical Biology and Medicine(IF 8.2)

合作客户：南方医科大学珠江医院颜建云、蓝子荣团队

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WB实验表明DECR1在人血管平滑肌细胞中过表达

研究背景

血管钙化是动脉粥样硬化、糖尿病、慢性肾病和衰老的常见病理特征，并且与心血管事件发生率和全因死亡率增加相关。然而，仍然缺乏针对血管钙化的有效治疗方法。熊果酸(UA)是一种天然存在的化合物，以其有效的抗炎特性而闻名，但尚未在血管钙化方面进行过研究。在本研究中，作者发现UA通过抑制NF-κB/NLRP3炎症小体通路对血管钙化的抑制作用，并确定DECR1是该过程中的关键介质，为血管钙化的治疗提供了新的见解。

研究结果

1. DECR1过表达在体外和体内加剧血管钙化

作者发现UA在体外和体内均能有效抑制血管钙化，且UA和DECR1之间存在稳定的相互作用。为了评估DECR1在VSMC钙化中的作用，作者用Ad-DECR1感染HVSMC，茜素红染色显示DECR1过表达不会诱导自发钙化，但会放大CM诱导的钙沉积。与Ad-GFP感染的细胞相比，Ad-DECR1感染的细胞表现出钙沉积增加。此外DECR1过表达促进了HVSMC的成骨分化，如Runx2和BMP2的上调以及α-SMA的下调。作者还通过蛋白质印迹验证了CKD大鼠主动脉中DECR1的过表达，并发现DECR1过表达加剧了CKD大鼠主动脉的钙化，促进了Runx2和BMP2的表达，并抑制了α-SMA的表达。这些发现表明DECR1在体外和体内都会加剧血管钙化。

图1 DECR1过表达在体外和体内加剧血管钙化

2. 熊果酸依赖DECR1调节NF-κB/NLRP3信号通路

作者发现UA促进DECR1的多泛素化和随后的降解，从而介导UA对血管钙化的抑制作用，并且UA能通过抑制NF-κB/NLRP3信号通路抑制血管钙化。因此作者研究了DECR1参与UA对NF-κB/NLRP3通路的调控。实验表明UA下调p-p65、抑制p65从细胞质到细胞核的易位的功能，被DECR1过表达逆转。此外UA对裂解的Caspase-1/Caspase-1和IL-1β/pro-IL-1β比率的抑制作用也被DECR1过表达所逆转，表明UA通过下调DECR1抑制NF-κB/NLRP3信号通路。UA治疗减少了VSMC钙化，但Ad/DECR1阻止了这种作用，NLRP3抑制剂MCC950抵消了Ad/DECR1的促钙化作用。与在成骨条件下用UA和Ad-DECR1处理的细胞相比，用MCC950处理的细胞表现出较低的钙水平。Western blot分析表明Ad/DECR1阻止了UA对VSMC成骨分化的抑制，并且这种阻止被MCC950逆转。这些发现表明UA通过DECR1介导NF-κB/NLRP3信号通路抑制，进而减轻VSMC钙化。

图2 UA依赖DECR1调节NF-κB/NLRP3信号通路并抑制血管钙化

实验结论

本研究发现UA在体外和体内均能有效抑制血管钙化，在机制上UA通过DECR1介导NF-κB/NLRP3信号通路抑制，减轻VSMC钙化。这些发现凸显了UA作为开发新的血管钙化治疗策略的有希望的候选者的潜力，可以作为开发新型小分子的化合物，靶向DECR1为抗血管钙化的临床应用提供理想的靶点。