山东大学齐鲁第二医院王成伟/姜军团队开发酒精相关性肝病新疗法

文章标题：LincRNA-p21: A Double-Edged Sword in Ethanol-Induced Liver Damage and Its Nanoparticle Solution

发表期刊：International Journal of Nanomedicine，IF 6.5

合作客户：山东大学齐鲁第二医院王成伟、姜军团队

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研究背景

酒精相关性肝病（ALD）是全球肝病相关死亡的主要原因，需要新的治疗方法。本研究探讨lincRNA-p21在ALD中的作用，并探索肝损伤的治疗策略，发现lincRNA-p21影响自噬和铁死亡，ferr-1/lincRNA-p21@NPs纳米系统可以提供针对ALD的保护。

部分结果展示

1. lincRNA-p21在动物实验中的功能

作者发现lincRNA-p21通过促进自噬来保护细胞免受乙醇诱导的损伤，为了进一步阐明lincRNA-p21的作用，作者构建了lincRNA-p21敲除、敲低、过表达小鼠，并进一步建立急性和慢性酒精性肝损伤模型。实验发现与WT小鼠相比，敲除组小鼠表现出肝功能恶化，并加剧了急性ALD期间SQSTM1/p62的积累；但在慢性酒精性肝损伤模型中，与WT小鼠相比，敲除组小鼠的肝功能得到改善；过表组小鼠则加剧了肝损伤，血清ALT水平显著升高，且过表达组不会减少SQSTM1/p62积累，并上调上游自噬激活剂Beclin-1蛋白的表达。此外过表达组小鼠的肝脏受损更严重，脂质丰度降低，肝细胞中线粒体损伤更严重。这些结果表明lincRNA-p21对急性酒精性肝损伤发挥保护作用，但在慢性酒精性肝损伤中加剧肝损伤。进一步研究发现lincRNA-p21加剧ALD中的肝细胞铁死亡。

图1 lincRNA-p21在急慢性ALD中的作用

2. Ferr-1/lincRNA-p21@NPs对酒精性肝损伤的保护作用

为了增强lincRNA-p21的治疗潜力，作者开发了基于纳米平台的系统来共同递送编码lincRNA-p21的质粒和铁死亡抑制剂（ferr-1/lincRNA-p21@NPs）。体外实验结果表明ferr-1/lincRNA-p21@NPs对HepG2细胞表现出最有效的保护，并通过减少细胞内活性氧产生和脂质过氧化来抑制铁死亡。使用C57BL/6cnc小鼠建立慢性酒精性肝损伤模型，将小鼠随机分为五组：PBS、NP、ferr-1@NPs、lincRNA-p21@NPs和ferr-1/lincRNA-p21@NPs。实验发现ferr-1/lincRNA-p21@NPs组的体重显著高于PBS组，并表现出最好的肝功能。PBS组存在显著的肝脏病理变化，但ferr-1/lincRNA-p21@NPs组的肝脏表现出受控的病理学，具有完整的结构。此外ferr-1/lincRNA-p21@NPs组在肝组织中的脂质沉积程度最低。与NP处理相比，Ferr-1/lincRNA-p21@NPs处理降低了4HNE水平、MDA水平和SQSTM1/p62积累。这些发现证明Ferr-1/lincRNA-p21@NPs在ALD期间保护肝细胞。

图2 ferr-1/lincRNA-p21@NPs对酒精性肝损伤的影响

实验结论

本研究系统地阐明了lincRNA-p21对自噬和铁死亡过程的影响，并强调了ferr-1/lincRNA-p21@NPs纳米系统增强ALD保护效果的潜力。