脂肪肝又有新靶点！同济医院陈琛/王峰研究团队揭示抑制miR-320可同步改善MASLD 肝脂肪变性与高血脂

代谢功能障碍相关性脂肪性肝病（MASLD）是以肝脏脂肪变性伴心脏代谢紊乱为特征的疾病，由于其复杂的病理生理过程，目前的治疗策略仍然有限。miR‑320是全身糖脂代谢关键miRNA，但其在MASLD中核定位功能与治疗潜力尚不明确。2026年4月15日，华中科技大学同济医学院附属同济医院陈琛/王峰研究团队在Biomedicine & Pharmacotherapy(IF 7.5)期刊发文“Inhibition of miR-320 alleviates hepatic steatosis and dyslipidemia via suppressing the transcription of APOE in MASLD”，研究揭示了miR-320通过进入细胞核直接激活APOE转录，从而同时加剧肝脏脂肪变性和高脂血症的关键机制，并证明抑制miR-320可作为一种同时改善 MASLD两大病理特征（肝脂堆积和高脂血症）的潜在策略。

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qRT-PCR分析不同组细胞质和细胞核中的miR-320水平

研究结果

1.抑制肝脏中的miR-320可改善肝脂肪变性及血脂异常

研究表明在高脂饮食诱导的MASLD小鼠肝脏中，核内miR-320水平升高，同时伴有过度的肝脏脂肪变性、高脂血症以及血糖调节受损。进一步使用rAAV8-TBG载体在肝脏特异性敲低miR-320（通过TuD或sponge），发现HFD诱导的肝脏重量增加得到显著减弱，体重增加轻微减轻；同时MASLD小鼠的大泡脂肪变性和肝脏脂质积聚减少。此外，肝脏特异性抑制miR-320可改善高脂血症，与MASLD发病相关的代表性载脂蛋白（APOA1、APOA4、APOC1、APOE）中，APOE的水平被显著下调。腹腔注射葡萄糖耐量试验（IPGTT）显示，肝脏特异性敲低miR-320并不能改善HFD诱导的血糖调节受损。使用rAAV8-CMV在全身敲低miR-320后，血糖调节得到改善，表明靶向抑制肝外器官中的miR-320可能是葡萄糖代谢受损的潜在治疗剂。同时，系统性敲低miR-320后血浆TC、TG、LDL-C、APOC1、APOE进一步下降，肝脏脂质积累也部分缓解。

抑制肝脏中的miR-320可改善肝脏脂质脂肪变性

2.核miR-320通过转录激活APOE驱动MASLD肝脂变与血脂异常

通过RNA-seq与蛋白质组学交叉分析，APOE被初步鉴定为miR-320在MASLD肝脏中的潜在靶点之一。为进一步验证，研究团队在AML12小鼠肝细胞中使用miR-320模拟物和抑制剂分别过表达或敲低miR-320，结果显示，miR-320模拟物显著上调APOE的mRNA及蛋白水平，而miR-320抑制剂则下调APOE的表达。此外，在PA+OA诱导的脂毒性环境下，miR-320发生从细胞质向细胞核的显著转位。荧光素酶报告基因实验证实，miR-320可直接结合APOE启动子并激活其转录，该调控关系在多种人源肝细胞系（HepG2、Huh-7、THLE-2、THLE-3）中得到一致验证。功能恢复实验进一步表明，miR-320抑制剂减轻肝细胞内脂质沉积和甘油三酯分泌的作用可被APOE过表达减弱，说明miR-320通过上调APOE促进肝细胞脂质蓄积与分泌。

核miR-320直接激活APOE转录

研究结论

研究结果表明，在高脂饮食诱导的MASLD中，细胞核内的miR-320表达上调，进而促进APOE的转录，从而加剧了细胞内的脂质积累并促进了脂质分泌。重要的是，敲低miR-320能够同时有效地改善MASLD中的肝脏脂质沉积和高脂血症。