肝脏里的“隐形卫士”：石河子大学张云华、朱井玲团队揭秘ANGPTL6如何掐断TGF-β1/Smad3纤维化“信号链”

研究背景

肝纤维化以细胞外基质过度沉积为特征，是慢性肝病进展的关键阶段。血管生成素样蛋白6 (ANGPTL6) 是一种参与代谢的肝细胞分泌蛋白，但在纤维化中的作用尚不清楚。2026年3月19日，石河子大学医学院张云华、朱井玲团队在International Journal of Biological Macromolecules（IF 8.5）在线发表了题为“Angiopoietin-like protein 6 protects against methionine-choline deficient diet induced liver fibrosis by suppressing hepatic stellate cells activation via TGF-β1/Smad3 pathway”的文章。研究发现了ANGPTL6是通过抑制TGF-β1/Smad3来抑制肝星状细胞（HSC）活化的内源性抑制剂，凸显了其治疗代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎（MASH）等纤维化肝病的潜力。

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AAV8-ANGPTL6组肝组织中ANGPTL6蛋白过度表达

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1、肝脏过表达ANGPTL6减轻MCD诱导的肝纤维化

为了研究ANGPTL6在代谢应激诱导的肝纤维化中的作用，作者使用蛋氨酸胆碱缺乏饮食（MCD）建立了MASH和纤维化的小鼠模型，与对照组相比，MCD诱导的纤维化肝脏中ANGPTL6的转录和蛋白质水平均显著受到抑制，表明其可能是肝纤维化的负调控因子。在MCD喂养前一周使用AAV8介导的基因传递在小鼠肝脏中过表达ANGPTL6以探究其在肝纤维化中的治疗潜力，与对照组相比，AAV8-ANGPTL6治疗小鼠的肝脏表现出更健康、微红的外观，ANGPTL6过表达可显著减轻MCD诱导的肝损伤，并出现胶原沉积显著减少。IHC分析显示ANGPTL6过表达显著降低了关键纤维化标志物的表达，减轻巨噬细胞浸润与炎症因子表达。以上表明ANGPTL6的肝脏过表达通过协调抑制纤维化和炎症途径、减少胶原沉积并调节肝脏炎症微环境，有效减轻MCD诱导的肝纤维化。

图1. 肝脏过表达ANGPTL6通过抑制纤维化和炎症途径改善MCD诱导的肝纤维化

2、ANGPTL6通过抑制TGF-β1/Smad3通路和炎症反应改善肝纤维化

作者进一步研究发现ANGPTL6通过抑制Smad3信号传导减弱TGF-β1诱导的HSC活化，为阐明ANGPTL6发挥抗纤维化作用的机制，作者研究了其与TGF-β1/Smad3信号通路和炎症反应的相互作用。实验设计了三组：①AAV8-GFP, ②AAV8-ANGPTL6,③AAV8-ANGPTL6 + AAV8-TGFBR2，IHC分析显示，ANGPTL6过表达显著降低了肝组织中磷酸化Smad3（p-Smad3）和TGF-β1的表达，而总Smad3的表达相对不变。定量分析证实，与对照组相比，ANGPTL6组的p-Smad3和TGF-β1阳性面积显著减少，肝脏损伤明显减轻，肝脏中的胶原沉积以及纤维化面积减少，但这些效应可以通过TGFBR2共表达来逆转。此外，ANGPTL6过表达显著下调关键纤维化基因表达，并且发挥有效的抗炎作用，但同样会因TGFBR2共表达而减弱，表明ANGPTL6通过抑制TGF-β1/Smad3信号通路和炎症反应来改善肝纤维化，并且这些保护作用依赖于TGF-β受体信号传导的调节。进一步研究发现ANGPTL6与TGFβ受体抑制协同作用，放大对HSC激活的抑制，强调了针对该途径增强抗纤维化功效的治疗潜力。

图2. ANGPTL6通过抑制TGF-β1/Smad3通路和炎症反应改善肝纤维化

结论

本研究表明ANGPTL6作为肝纤维化的新型内源性调节因子，其保护作用主要通过抑制 TGF-β1/Smad3信号通路介导的。通过阻断肝星状细胞的活化和纤维化相关基因的表达，从而减轻MCD饮食诱导的肝纤维化，其作用依赖于功能性TGF-β受体信号，且能减少TGF-β1的自分泌。表明了TGF-β1/Smad3轴可能是肝纤维化相关疾病的关键治疗靶点。