华西团队锁定肝癌新靶点：YBX1/m5C-RNF115轴如何 “操控” 癌细胞？

· 维真助力 ·

WB分析显示shRNF115-2显著抑制HCC细胞中RNF115蛋白的表达

研究背景

肝细胞癌（HCC）是全球第三大致癌相关死亡原因，现有治疗手段效果有限，5年生存率低，亟需阐明其发病分子机制并寻找新的治疗靶点。m5C作为一种重要的RNA修饰，通过甲基转移酶、去甲基化酶和阅读蛋白调控基因表达，其中阅读蛋白YBX1在多种癌症中具有致癌作用，但它在HCC中通过m5C修饰调控靶基因的具体机制尚不明确。

研究结果

1.YBX 1通过m5C修饰增强RNF115 mRNA的稳定性和翻译效率

转录组水平m5C图谱分析显示，HCC组织与癌旁组织的m5C修饰模式存在显著异质性，差异甲基化基因广泛分布于除Y染色体外的所有染色体。此外，m5C相关调控因子YBX1在晚期HCC中表达升高，且高表达与患者不良预后密切相关。进一步通过功能丧失和功能获得实验证实YBX1促进HCC细胞增殖、迁移和侵袭。研究团队整合m5C MeRIP-seq、YBX1 RIP-seq 等多组学数据，RNF115被鉴定为受m5C依赖的YBX1直接调控靶基因。分析发现RNF115在HCC中的mRNA和蛋白水平均显著过表达，其表达与YBX1、NSUN2呈正相关，免疫荧光染色进一步验证了YBX1与RNF115蛋白的强相关性。机制上的探索证实，YBX1结合RNF115 mRNA 3' UTR的m5C修饰位点，增强其mRNA稳定性和翻译效率，从而上调RNF115蛋白表达。

YBX1以m5C依赖的方式增强HCC中RNF115 mRNA的稳定性

2.在体外和体内模型中敲低RNF115抑制HCC细胞增殖、迁移和侵袭

临床数据显示，RNF115在HCC组织中高表达，与晚期BCLC分期、较大肿瘤尺寸、高 PIVKA-II水平、复发转移及不良预后相关，是HCC的独立预后风险因子。利用慢病毒载体敲低RNF115可显著抑制HCC细胞增殖、迁移和侵袭能力，并下调间质标志物表达，上调上皮标志物表达。通过皮下注射shRNF115或shNC感染的HCC细胞建立了异种移植小鼠模型，得到了与体外一致的研究结果，表明RNF115可能增强HCC的恶性表型。随后的功能拯救实验确认了YBX1通过RNF115促进HCC恶性表型；进一步的探索证实YBX1通过上调RNF115激活PI3K/AKT信号通路，进而促进HCC进展，使用AKT抑制剂MK-2206可逆转RNF115过表达引起的促增殖效应。

RNF115基因敲低抑制肝癌细胞增殖、迁移和侵袭

结论

本研究揭示了 YBX1/m5C-RNF115轴通过激活PI3K/AKT信号通路，驱动HCC进展的关键机制。研究结果不仅突显了该调控轴在HCC发病机制中的核心作用，也彰显了其作为治疗靶点的潜力。靶向YBX1/m5C-RNF115轴，无论是单独干预还是与PI3K/AKT通路抑制剂联用，为开发更有效的HCC治疗策略提供了极具前景的新方向。