肾坏了，肝竟是“帮凶”？孙宏羽等团队发现ApoJ介导肝肾串扰驱动慢性肾病的肾损伤机制

文章题目：Apolipoprotein J-mediated hepato-renal crosstalk drives renal injury in chronic kidney disease
发表期刊：Free Radical Biology and Medicine (IF 8.2)
合作客户：台湾成功大学孙宏羽团队、湖南大学施李杨团队、广西医科大学第一附属医院段双迪团队

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WB结果证实AAV9-ApoJ-GFP介导ApoJ成功过表达

研究背景

慢性肾脏病(CKD)特征是肾功能进行性下降和有毒代谢物的全身性积累，CKD病理生理学的一个明显特征是多器官的协调功能障碍，最明显的是肝和肾，它们共同导致毒素产生增加和循环清除障碍。载脂蛋白J(ApoJ)是一种主要在肝脏合成的应激反应伴侣蛋白，已成为疾病严重程度的生物标志物；然而，其在CKD发病机制中的作用尚不清楚。

研究结果

1、肾内ApoJ蓄积促进肾脏发病

研究团队首先分析了多个CKD患者和动物模型的肾脏数据，发现ApoJ的表达水平异常升高。AhR信号是肾脏损伤的已知驱动因素，发现AhR表达显著增加，在IRI模型的CKD进展过程中，ApoJ的表达与AhR依赖的基因转录呈正相关。为确定ApoJ在肾脏损伤中的致病作用，通过注射AAV9-ApoJ在小鼠肾脏中诱导了ApoJ的过度表达。实验表明过表达ApoJ的小鼠，肾脏中EMT相关蛋白（纤连蛋白、TGF-β）显著升高，肾间质纤维化程度明显加重；给予腺嘌呤饮食诱导小鼠患上慢性肾病后，过表达ApoJ的小鼠肾功能恶化，且出现体重下降、肌肉萎缩等慢性肾病典型并发症。证明肾脏中ApoJ的蓄积，加速了慢性肾病进展。机制研究发现，ApoJ通过阻止AhR泛素化促进AhR的激活，进而促进肾小管上皮细胞损伤。

图1. ApoJ在肾脏的蓄积促进CKD的进展

2、肝细胞源性ApoJ促进肾脏ApoJ蓄积和肝脏尿毒症色氨酸代谢产物的产生

为了明确肾脏载脂蛋白J在肾脏损伤中的作用，研究团队建立了两种基因敲除小鼠：TEC-KO小鼠（肾脏上皮细胞特异性敲除ApoJ）和HKO（肝细胞特异性敲除ApoJ）小鼠模型，发现ApoJ仍会在TEC-KO小鼠肾脏中累积，并表现出肾功能受损；而HKO小鼠中成熟ApoJ的产生显著减少，并阻止了肾组织中mApoJ的蓄积，改善了肾脏损伤和肾功能参数，表明慢性肾病中，驱动肾脏损伤的ApoJ，主要是肝脏合成后分泌到血液中，再被肾脏摄取，而非肾脏自身产生。同时，研究发现肝脏自身的ApoJ还会上调一种叫SULT1A1的酶，导致血清IS蓄积。表明病理刺激诱导肝细胞ApoJ的产生，这不仅有助于肾脏损伤，而且还促进了尿毒症色氨酸代谢产物的产生。进一步研究发现ApoJ拮抗剂MK53多肽减轻CKD小鼠肾脏病变，MK53可能是一种有前途的针对ApoJ介导的肾损伤的治疗药物。

图2. 肝脏ApoJ促进肾脏ApoJ蓄积和肝脏尿毒症色氨酸代谢产物的产生

实验结论

本研究发现ApoJ是CKD的致病驱动因素，可协调肝脏和肾脏之间的毒理学信号传导，并强调 ApoJ 抑制是一种潜在的治疗策略。