Nature 子刊｜复旦大学郭非凡/肖斐团队发现亮氨酸代谢调控褐色脂肪产热的“双功能开关”-AUH

肥胖是全球公共卫生问题，根本原因是能量摄入大于消耗。褐色脂肪组织（BAT）是非战栗产热的主要部位，核心依赖解偶联蛋白1（UCP1）。激活BAT可改善代谢，是抗肥胖的重要策略。支链氨基酸（BCAAs）尤其是亮氨酸（Leu）与肥胖、BAT产热密切相关，但代谢酶在脂肪产热中的具体作用与机制仍不清楚。2026年4月10日，复旦大学郭非凡/肖斐团队在Nature Communications（IF15.7）发表了题为“Leucine catabolic enzyme AUH regulates BAT thermogenesis via PPARγ HMGylation and RNA-binding function in male mice”的研究论文。研究发现亮氨酸代谢酶AUH通过其代谢产物3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）对脂肪产热核心转录因子PPARγ进行一种新型翻译后修饰——HMGylation，增强其转录活性；同时AUH利用自身的RNA结合功能直接稳定Ucp1 mRNA。这一双重机制协同作用，促进产关键效应因子UCP1表达从而增强褐色脂肪产热。该发现不仅揭示了亮氨酸代谢与脂肪产热调控之间的全新联系，鉴定了PPARγ的新型翻译后修饰，也为肥胖及相关代谢疾病的治疗提供了潜在新靶点。

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研究结果

1、AUH调节褐色脂肪UCP1的体外和体内表达

为阐明亮氨酸代谢酶在脂肪产热中的功能，研究团队通过降低这些酶在原代褐色脂肪细胞中的表达来研究它们的作用。敲低Auh会导致UCP1表达和耗氧率 (OCR) 降低，使用腺病毒过表达AUH导致UCP1表达和OCR升高。在小鼠BAT中注射AAV8-shAUH，降低了AUH和UCP1的表达以及室温下BAT中的OCR，小鼠全身耗氧量下降；AAV8-shAUH降低了小鼠寒冷暴露期间维持体温的能力。研究团队进一步构建BAT特异性AUH敲除小鼠（AUH-UKO），发现BAT特异性敲除AUH不会改变BAT形态，但会显著抑制产热功能。AUH-UKO小鼠冷暴露后体温较低，BAT中UCP1的表达和OCR也低于对照小鼠。进一步利用AAV8-AUH在小鼠体内过表达AUH，室温下AUH过表达增加了BAT中的UCP1表达和OCR，提高小鼠基础体温，并增强冷暴露时的体温维持能力。为证实UCP1在AUH调控产热中的核心作用，研究团队在WT与UCP1 敲除（Ucp1^−/−）小鼠中分别过表达AUH，结果显示AUH无法再提升体温与全身耗氧，证明AUH的促产热效应完全依赖UCP1实现。

图1. AUH 过表达增加BAT生热作用

2、HMG-CoA参与AUH对UCP1表达的影响

AUH催化3-MG-CoA水合为HMG-CoA，研究团队探究了代谢物是否参与AUH功能。AAV-shAUH小鼠BAT中的 HMG-CoA 水平显著降低，外源添加HMG-CoA可回补AUH敲低所导致的UCP1表达降低。在AUH-UKO小鼠中，HMG-CoA给药恢复了BAT中的UCP1 表达和CL316,243刺激的全身耗氧量以及冷暴露期间的体温，表明HMG-CoA有助于调节UCP1表达，并且补充HMG-CoA 可以挽救体内因AUH缺乏而导致的生热作用受损。通过研究AUH对UCP1的几种转录调节因子表达的影响，发现HMG-CoA有助于AUH调节的UCP1表达，部分是通过影响PPARγ活性。机制研究发现AUH一方面通过其代谢产物HMG-CoA，对脂肪产热关键转录因子PPARγ第386位赖氨酸进行HMG化修饰（该位点在进化中高度保守）。这一修饰显著增强了PPARγ与DNA的结合能力及其转录活性，从而在转录水平上激活Ucp1基因的表达。另一方面，AUH借助其RNA结合活性，直接识别并结合Ucp1 mRNA 3′非翻译区中的AU富集元件（ARE），大幅延长Ucp1 mRNA的半衰期，进而在转录后层面提升UCP1蛋白水平。

图2. HMG-CoA有助于AUH对PPARγ活性和UCP1表达的影响

3、脂肪组织中AUH的过表达可保护小鼠免受高脂饮食诱导的肥胖

鉴于AUH增加了BAT和原代褐色脂肪细胞中UCP1的表达，研究团队进一步探究了AUH对WAT褐变的影响。在雄性WT小鼠的皮下WAT（sWAT）注射AAV8-AUH或AAV8-GFP，与对照小鼠相比，AAV-AUH小鼠sWAT中UCP1表达和OCR升高，脂肪细胞大小和sWAT重量减小。此外，感染Ad-AUH的原代白色脂肪细胞中的Ucp1 mRNA水平和OCR高于对照细胞，表明AUH促进WAT褐变。AUH过表达还提高了sWAT中HMG-CoA水平和PPARγ HMG化水平。GEO数据库分析发现肥胖者WAT中AUH mRNA表达显著低于瘦者，进一步研究了AUH对高脂饮食喂养（HFD）小鼠的抗肥胖作用，发现通过AAV在脂肪组织中过表达AUH能够有效抵抗高脂饮食诱导的肥胖，改善胰岛素敏感性，并促进白色脂肪褐变。

图3. 脂肪组织中AUH的过表达可保护小鼠免受高脂饮食诱导的肥胖

研究结论

本研究揭示了HMG-CoA的双重身份：它既是能量代谢的中间产物，也是一种可被细胞感知的信号分子，通过共价修饰直接影响关键转录因子的活性。这种由代谢物所介导的翻译后修饰，区别于经典的乙酰化、磷酸化等调控方式，为理解代谢物的信号功能提供了新视角。此外，AUH通过其RNA结合功能直接稳定Ucp1 mRNA，进一步证明了转录后调控在适应性产热中的关键作用。基于这些发现，靶向AUH-HMGylation通路，有望成为治疗肥胖、胰岛素抵抗等代谢性疾病的新方向。

复旦大学脑科学转化研究院/附属中山医院博士后江海宙为该论文的第一作者，脑科学转化研究院/附属中山医院郭非凡教授、肖斐研究员为该论文的通讯作者。该研究得到国家自然科学基金、国家重点研发计划、中国博士后科学基金、复旦大学超级博士后、上海医学院博士后质量提升计划等项目的资助。