Cardiovasc Res（IF 13.3）｜西安交大一附院王胜鹏团队揭秘PIEZO1介导机械-代谢偶联调控肺血管重塑新机制

研究背景

肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）能够感知并响应持续的机械牵张力，这一过程对肺稳态维持与肺部疾病发生发展至关重要。在发生表型转换的增殖性PASMCs中，机械刺激与糖酵解代谢重编程存在内在关联，但生物物理作用力与糖酵解代谢在PASMCs中如何偶联仍不明确。2026年3月，西安交通大学第一附属医院王胜鹏教授团队在Cardiovascular Research(IF 13.3)期刊发表文章“PIEZO1 regulates smooth muscle cell plasticity by integrating mechanical stretch 1 with glycolytic metabolism”。研究揭示PIEZO1介导的机械-代谢偶联参与调控PASMCs可塑性，该发现阐明了肺血管重构过程中，机械牵张与细胞糖酵解相互整合的内在分子机制。

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PASMC中PFKFB3表达显著提升

研究结果

1、PIEZO1通过PFKFB3调节PASMC糖酵解和增殖

研究发现PIEZO1在PASMCs中高表达，且是介导牵张激活电流的关键机械敏感性通道。使用药物（Yoda1）或机械牵张激活PIEZO1可引发Ca2+内流，显著提高细胞糖酵解速率（ECAR）、乳酸生成、葡萄糖摄取与ATP产量。此外，激活PIEZO1显著促进PASMCs增殖，敲低或抑制PIEZO1则完全阻断上述代谢与增殖效应。接下来，研究团队进行了机制上的探索，RNA-seq 显示PIEZO1激活显著上调HIF1α、PFKFB3等多个糖酵解相关基因，其中 PFKFB3变化最显著，敲低PIEZO1则明显下调这些基因。此外，敲低PFKFB3可阻断PIEZO1诱导的乳酸生成和细胞增殖。研究团队在机械牵张或缺氧条件下培养的PASMCs中，使用腺病毒（Ad-PFKFB3）过表达PFKFB3，结果显示PIEZO1缺失诱导的表型包括PFKFB3表达、乳酸产生和细胞增殖得到完全逆转。机制上，PIEZO1通过Ca2+-钙调神经磷酸酶-NFAT-HIF1α通路上调PFKFB3。

PIEZO1通过PFKFB3调节PASMC的代谢活性和生长状态

2、PIEZO1双向调控肺血管重构与肺纤维化

研究团队使用FliptR探针检测发现，低氧可显著提高PASMCs的质膜张力，并增强PIEZO1介导的Ca2+响应与机械激活效应。在Piezo1-CreER; Rosa26-GFP示踪小鼠中，慢性低氧暴露显著上调PASMCs中PIEZO1的表达。在左肺切除（PNX）模型中，平滑肌特异性敲除PIEZO1可显著抑制平滑肌增殖与肺再生相关的代谢性生长。在慢性低氧模型中，该敲除同样减轻肺动脉高压、右心室肥厚及肺血管肌化。这些数据表明，平滑肌特异性缺失Piezo1可显著减弱PNX与低氧诱导的小鼠肺血管重塑。进一步建立了博莱霉素（BLM）诱导的小鼠肺纤维化模型，发现Piezo1的特异性敲除显著加重肺纤维化程度；谱系示踪证实，预先存在的间质间充质平滑肌细胞出现过度扩增，是纤维化加重的主要细胞来源。机制研究表明，平滑肌缺失Piezo1导致糖酵解代谢负调控因子PPARγ、FBP1显著下调，糖酵解与乳酸生成异常升高，细胞向促纤维化合成表型转换。

Piezo1基因缺失促进博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化

3、PIEZO1通过HIF1α-PFKFB3或PPARγ-FBP1通路差异调节PASMC糖酵解

研究团队基于PIEZO1可在低氧下诱导PFKFB3表达，提出PIEZO1介导的糖酵解信号受微环境与机械信号双向调控的假设。结果显示，低氧与TGFβ可引发 PASMCs不同强度的膜张力，其中TGFβ处理后膜张力、Ca2+内流及牵张激活电流更强。机制上，低氧环境中，PIEZO1与Yoda1协同激活HIF1α-PFKFB3通路，促进糖酵解、乳酸生成与细胞增殖，不影响PPARγ-FBP1；而TGFβ环境中，PIEZO1激活可逆转TGFβ对PPARγ-FBP1的抑制，拮抗TGFβ信号并抑制糖酵解与增殖。功能回补实验证实，利用腺病毒过表达FBP1可完全挽救PIEZO1缺失诱导的表型。与此一致的是，与健康对照相比，来自肺动脉高压（PAH）患者的肺动脉平滑肌细胞中PIEZO1、HIF1α和PFKFB3的表达量显著更高；在特发性肺纤维化（IPF）患者的组织中，PPARγ和FBP1的表达量则低于对照组。综上所述，这些数据表明，低氧和TGFβ通过HIF1α-PFKFB3或PPARγ-FBP1通路，分别将PIEZO1介导的信号导向促糖酵解方向和抗糖酵解方向。

PIEZO1通过HIF1α-PFKFB3或PPARγ-FBP1途径对SMC糖酵解的差异调节

研究结论

本研究揭示了肺动脉平滑肌细胞上的机械敏感阳离子通道PIEZO1是糖酵解代谢的关键调控者。这一发现识别出一种内在机制，该机制在肺血管重塑过程中将机械牵张与细胞糖酵解相整合。研究结果强有力地支持了以下概念：机械力是血管代谢的一个主要决定因素，这可能有助于识别治疗病理性血管重塑疾病的新方法。