靶向药伤肝又伤皮肤？浙大罗沛华教授团队Autophagy发文：补充生物素可双效缓解阿来替尼诱导的肝损伤与皮疹

阿来替尼（alectinib）是ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）不可或缺的治疗药物，但由于机制不清楚，其肝毒性和皮肤毒性引起了重大临床问题。2026年5月13日，浙江大学罗沛华/颜皓团队在Autophagy（IF 18.6）在线发表题为“Liver-originated selective autophagy of BTD by alectinib underlies concurrent hepatotoxicity and dermatotoxicity”的研究论文，首次揭示了药物诱导多器官毒性的器官间串扰机制，证实外源性补充生物素能够同时减轻阿来替尼所致的肝毒性与皮肤毒性，为该药的临床安全用药提供了可行方案。

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Western blot实验证实，小鼠肝脏中 BTD 蛋白实现有效上调

研究结果

1.BTD自噬降解通过生物素介导的线粒体功能障碍诱导肝细胞凋亡

阿来替尼诱导的肝毒性中，自噬激活与凋亡同时发生，且自噬并非凋亡的下游保护性反应，提示自噬可能主动参与并驱动了后续的凋亡过程。研究团队用自噬双标腺病毒Ad-mCherry-GFP-LC3B转导HL-7702肝细胞，并联合阿来替尼/自噬抑制剂治疗，证实阿来替尼增强了自噬流，且自噬激活先于并驱动细胞凋亡。利用肝细胞特异性Atg7杂合敲除小鼠，特异性评估自噬在阿来替尼诱导肝毒性中的功能，发现肝细胞中自噬的遗传性损伤通过抑制凋亡级联反应，减轻阿来替尼诱导的肝毒性。研究团队通过DIA蛋白质组学鉴定，将BTD确定为阿来替尼作用下特异性下调、且抑制自噬后表达可恢复的核心靶点；KEGG分析显示阿来替尼处理后生物素代谢通路是变化最显著的通路。进一步探索发现，在阿来替尼暴露期间，BTD发生了过度的自噬性降解，并通过损害生物素依赖性的线粒体功能，诱发生物能量衰竭和细胞凋亡，从而驱动了阿来替尼诱导的肝毒性。

BTD的自噬性降解通过生物素介导的线粒体功能障碍诱导肝细胞凋亡

2.BTD肝脏过表达同时减轻了阿来替尼诱导的肝毒性和皮肤毒性

动物实验显示，阿来替尼诱导的两类器官毒性存在明显时序差异，给药2周即可观察到明显肝损伤，皮肤损伤则在给药4周才显著出现，这一变化规律与血清生物素的下降进程一致。小鼠粪便微生物代谢组结果表明，阿来替尼干预后，肠道菌群合成的生物素显著上调，属于机体代偿应答，其他B族维生素含量未见明显改变，证明体内生物素匮乏并非生物素合成受阻导致。为在动物体内进一步验证BTD对阿来替尼所致肝毒性、皮肤毒性的缓解作用，研究人员通过尾静脉注射AAV8-TBG-Btd，构建肝脏特异性BTD过表达小鼠模型，随后对小鼠连续4周灌胃给予300 mg/kg阿来替尼或0.5% CMC-Na。结果显示经阿来替尼处理的BTD过表达小鼠肝脏毒性及皮肤毒性均得到明显改善。

BTD的肝脏过表达同时减轻了阿来替尼诱导的肝毒性和皮肤毒性

3.在选择性自噬降解中NBR1为BTD的货物受体

结合蛋白质组数据，研究团队筛选出NCOA4、SQSTM1、NBR1、TAX1BP1等多种经典选择性自噬货物受体，通过siRNA分别敲低各受体进行功能验证。发现仅敲低NBR1能够逆转阿来替尼介导的BTD下调，同时减轻肝细胞凋亡、恢复细胞内生物素与ATP水平，并降低肝损伤标志物释放，证实NBR1是介导BTD 降解的专属货物受体。免疫共沉淀实验证明NBR1与BTD在细胞内可直接结合；NBR依靠自身泛素结合域识别BTD，该结构域内关键氨基酸位点（如F929、F954）突变后，二者结合能力显著下降甚至完全丧失。机制上的探索表明阿来替尼一方面通过磷酸化FOXO3 Ser294位点激活肝细胞自噬流，另一方面通过磷酸化NBR1 Ser656位点增强NBR1蛋白稳定性，使其蛋白水平上调，两者协同作用，共同驱动BTD的选择性自噬降解。进一步研究证实补充生物素可减轻阿来替尼诱导的肝毒性和皮肤毒性，同时保留抗肿瘤疗效。

在选择性自噬降解中NBR1作为BTD货物受体的鉴定

研究结论

本研究证实阿来替尼诱导肝脏内的BTD发生过度巨自噬降解，进而造成全身性生物素缺乏，最终同时诱发肝细胞凋亡与皮肤屏障功能损伤。机制上，NBR1蛋白Ser656磷酸化水平升高，此修饰能够增强NBR1的蛋白稳定性，进而推动 BTD发生选择性降解。重要的是，外源性补充生物素可同时缓解阿来替尼所致的肝毒性与皮肤毒性，为该药的临床安全用药提供了可行方案。上述研究结果揭示了药物诱发多器官毒性的全新作用模式，其中器官间信号串扰失衡是这一毒性机制的核心环节。