肥胖相关内膜不孕新机制！安医大一附院魏兆莲/张东/何晔团队Autophagy(IF 18.6)重磅发文

肥胖被公认为导致子宫内膜容受性受损的关键因素，进而引发不孕；然而子宫内膜功能障碍背后的分子机制尚未完全阐明。近期安徽医科大学第一附属医院魏兆莲、张东、何晔团队在Autophagy(IF 18.6)上发表文章“SNCA/synuclein alpha impairs endometrial receptivity in obesity by disrupting STUB1-TFEB-mediated autophagy”，研究首次揭示了一种新机制，即肥胖驱动的SNCA过表达通过抑制STUB1-TFEB介导的自噬，损害子宫内膜容受性，并将SNCA-STUB1-TFEB轴定位为肥胖相关子宫内膜不孕症的潜在治疗靶点。

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慢病毒高效转导ESC并介导SNCA过表达和敲低

研究结果

1. SNCA通过干扰自噬来抑制ESC的蜕膜化

作者发现肥胖相关的子宫内膜容受性受损与SNCA上调及自噬功能障碍有关，自噬功能受损可能是肥胖相关子宫内膜容受性下降的关键机制。为了研究SNCA是否调节自噬，作者利用慢病毒在ESC中建立了SNCA过表达和敲低模型。与对照组相比，过表达SNCA的ESC中IGFBP1和LC3B-II降低，SQSTM1积累。相反SNCA敲低增强了ESC的蜕膜化，提高IGFBP1和LC3B-II水平，降低SQSTM1水平，表明自噬通量增强。这些结果表明，SNCA过表达损害自噬通量，从而削弱ESCs的蜕膜化能力；相反SNCA敲低则增强自噬活性，提高ESCs的蜕膜化潜能。在机制上，SNCA直接与ESC中的E3泛素连接酶STUB1相互作用，竞争性地破坏了STUB1与磷酸化TFEB（p-TFEB）的结合，导致p-TFEB的泛素化降解减弱、p-TFEB积累，进而抑制自噬通量和蜕膜化。

图1 SNCA通过抑制自噬来阻碍ESC的蜕膜化过程

2. SNCA通过抑制STUB1-TFEB介导的自噬，促进与肥胖相关子宫内膜容受性下降

为了在体内验证SNCA调控ESC自噬与蜕膜化，并通过与STUB1竞争p-TFEB来调节子宫内膜容受性，作者建立了四种小鼠模型：SNCA全基因敲除小鼠、高脂饮食诱导肥胖小鼠（DIO）、子宫内膜过表达STUB1的肥胖小鼠以及子宫内膜过表达SNCA的正常体重小鼠。实验发现子宫内膜中过表达SNCA小鼠蜕膜化反应灶的数量和平均重量均减少，蜕膜组织中自噬体数量减少，PRL、IGFBP1和自噬水平降低。相比之下，在高脂饮食喂养的SNCA敲除小鼠中，上述各项指标与正常饮食组之间无显著差异。表明SNCA缺失可缓解肥胖引起的自噬功能障碍和蜕膜化受损。作者进一步在肥胖模型中过表达STUB1，结果显示蜕膜化反应灶的数量和重量恢复至正常水平，并使蜕膜化标志物、自噬相关蛋白以及p-TFEB (S142):TFEB比值恢复至正常水平，自噬体数量也得到恢复。这些实验表明，在肥胖条件下，SNCA通过破坏STUB1与p-TFEB之间的相互作用，损害自噬流，进而影响蜕膜化和子宫内膜容受性。

图2 SNCA通过抑制STUB1-TFEB介导的自噬促进肥胖相关子宫内膜容受性下降

3. 二甲双胍改善肥胖小鼠的子宫内膜容受性和自噬

基于二甲双胍能够减少神经元突触处SNCA聚集并调节自噬，作者推测二甲双胍可能恢复SNCA过表达所导致的子宫内膜自噬水平下降。为验证此假设，作者通过灌胃方式连续6周给予DIO小鼠二甲双胍。结果表明二甲双胍干预使肥胖小鼠妊娠第7天蜕膜化反应灶的数量和重量恢复至与正常饮食对照组相当的水平，逆转了SNCA、IGFBP1和PRL的水平，并恢复了自噬相关蛋白的表达和自噬体的数量。进一步研究发现二甲双胍通过改善肥胖状态下的全身代谢状况，导致子宫内SNCA水平降低，最终增强自噬并改善子宫内膜的接受性。

图3 二甲双胍改善肥胖小鼠模型中的子宫内膜容受性及自噬作用

研究结论

本研究揭示了一种新的致病机制：肥胖驱动的SNCA过表达通过抑制STUB1-TFEB介导的自噬，损害子宫内膜容受性，并将SNCA-STUB1-TFEB轴定位为肥胖相关子宫内膜不孕的潜在治疗靶点。这些见解不仅加深了对肥胖女性不孕症分子基础的理解，而且还为开发改善子宫健康和妊娠结果的靶向干预措施开辟了新的途径。

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