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研究背景

肾脏疾病是现代社会的主要健康问题，肾纤维化是慢性肾脏病（CKD）的最终共同途径，但目前治疗手段有限。铁死亡作为一种非凋亡形式的调节性细胞死亡，参与多种疾病进程，在CKD中铁过载可导致肾损伤和纤维化，抑制铁死亡可能是缓解肾纤维化的有效策略。谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）是铁死亡的关键调节因子，但其在纤维化肾脏中影响铁死亡的具体机制尚不清楚。

研究结果

1抑制铁死亡减弱UUO诱导的肾纤维化中TGF-β/Smad信号的激活

通过构建单侧输尿管梗阻（UUO）小鼠模型，研究发现铁死亡在肾小管上皮细胞（TECs）中持续发生，且与肾间质纤维化进程密切相关；对UUO小鼠使用铁死亡抑制剂Fer-1，结果表明抑制铁死亡能有效缓解肾纤维化。此外，Fer-1处理后，梗阻肾脏中TGF-β及其关键下游效应物p-Smad2、p-Smad3，以及CTGF、PDGFB和FGF2的水平显著降低，表明Fer-1通过抑制TGF-β/Smad信号通路，减少了促纤维化细胞因子的释放，进而减轻了肾间质纤维化。体外实验进一步验证Fer-1能有效改善TGF-β诱导的HK-2细胞铁死亡积累并缓解细胞纤维化。上述结果证实铁死亡在肾纤维化过程中起着关键作用，它通过持续激活 TGF-β/Smad信号通路，促进下游促纤维化因子的释放，最终导致纤维化的发生，而抑制铁死亡可以有效减轻TGF-β诱导的纤维化反应。

2UUO期间，GPX4过表达小鼠的TEC铁死亡得到修复

为进一步明确TEC铁死亡在肾间质纤维化中的作用，研究团队采用AAV载体将mGPX4导入小鼠肾脏近端TECs，成功实现了GPX4在小鼠肾脏组织中的有效过表达。在UUO 14天后，注射AAV9-Vector的对照组小鼠出现GPX4表达下降、脂质氢过氧化物（4-HNE）积累以及TUNEL阳性细胞增多的现象；而在GPX4过表达小鼠中，这些铁死亡相关的变化被显著抑制。同时，脂质代谢酶ACSL4和LPCAT3在GPX4过表达小鼠中也有效降低。这表明在UUO过程中，过表达GPX4能够有效修复TECs的铁死亡，逆转铁死亡的进展。对UUO诱导的小鼠肾脏进行观察，发现其出现严重的形态学病变，如肾小管扩张、肾小管间质扩张以及间质胶原沉积，而GPX4过表达（GPX4-OE）的小鼠肾脏形态学异常明显减少，表明GPX4过表达减轻了肾脏的病理损伤。免疫荧光分析发现GPX4-OE显著抑制纤维化标志物表达水平，这些实验结果证明GPX4过表达保护TEC免受铁死亡，减轻肾间质纤维化。进一步分析发现抑制TEC铁死亡可通过抑制TGF-β/Smad信号通路，对肾间质纤维化起到保护作用。

研究结论

本研究揭示肾小管上皮细胞铁死亡是肾纤维化疾病的关键病理机制，抑制TECs铁死亡可有效改善肾间质纤维化，显著降低促纤维化因子的表达，其作用机制与抑制TGF-β/Smad信号通路有关。这表明抑制TECs铁死亡可能是预防和治疗CKD的一种有前景的策略。